colonelcassad.livejournal.com 24.03.2020 23:39
Профессионал о перспективах разработки действенных вакцин против COVID-19.
SOLIDARITY Доктора Всего Мира Объединяйтесь!
Это не фраза из Нового Манифеста. SOLIDARITY это название глобального клинического испытания лекарств против COVID-19, о запуске которого объявила ВОЗ. Если всё делать Lege Artis («по всем правилам искусства»), то клиническое испытание препарата предполагает: случайным образом сформированные группы - опытную (испытуемый препарат) и контрольную (плацебо или другой препарат); двойной слепой контроль (ни врачи, ни пациенты не знают какой препарат используется); четко оговоренные и стандартизированные параметры, по которым оценивается эффективность препарата (выздоровление или смерть, длительность болезни и т.д.). Очень многим препаратам не удаётся пройти через горнило таких испытаний. А по многим лекарствам даже попытки подобного испытания не делаются. В таких случаях говорят – их клиническая эффективность не доказана. Я всегда был «фанатом» отконтролированных, рэндомизированных (испытуемые определяются в ту или иную группу случайным образом), «ослепленных» (как минимум дважды – ни врач, ни пациент не знают какой именно препарат пациент получает; лучше трижды – к первым двум добавляется «ослеплённость» статистиков, обрабатывающих результаты). Но, à la guerre com à la guerre («на войне как на войне»), стандарты обычной жизни летят в тартарары и очень быстро формируются новые, адекватные чрезвычайной ситуации. Конечно, сравнивать коронавирусную эпидемию с войной – некоторый перебор. Но её экономический эффект и влияние на жизнь людей по всему миру уже огромны. И то ли ещё будет. Сейчас нет времени на «нормальные» клинические испытания. Разработать абсолютно новые препараты против SARS-CoV-2 за месяцы нереально. Остаётся надеется, что среди существующих уже лекарств найдутся такие, которые хоть как-то могут помочь. Но какие? Если каждая больница, и даже страна будут заниматься этим в одиночку, шансов получить надёжные сравнения препаратов малы. Но чем больше пациентов участвует в испытании, тем выше шансы с помощью математической обработки результатов выяснить работает ли какой-либо из препаратов, и если да, на какой категории больных и в какие периоды болезни. Как осуществить такое испытание в условиях, когда больницы переполнены, а медицинский персонал сверх перегружен? У врачей просто нет времени и сил на заполнение сложной документации стандартных клинических испытаний и прочих «прибамбасов» с ними связанных. Схема SOLIDARITY и требуемая документация предельно упрощены, что делает это клиническое испытание реально выполнимым. Конечно, по сравнению со стандартными испытаниями, много информации теряется, но предполагаемое огромное количество испытуемых (тысячи, возможно десятки тысяч) даёт надежду на то, что с помощью анализа «больших данных», удастся получить четкие ответы на вопрос об эффективности (или неэффективности) испытуемых препаратов.
prof-afv.livejournal.com/3511.html
Разработка вакцин против вирусов. Концептуальный каркас 1.: prof_afv — LiveJournal
March 23 2020, 13:43
С учетом расширения аудитории, имеет смысл повторить основные положения и выстроить концептуальный каркас, на «полочки» которого можно будет раскладывать новую информацию о вакцинах. Приношу извинения тем, для кого это уже пройденный этап.
Итак, противовирусная вакцина это препарат, состоящий из вируса или его компонентов, который, способен сформировать стойкий иммунитет против данного вируса, то есть выстроить такие иммунологические «оборонительные рубежи», прорвать которые у вируса шансов мало. Иммунологическая оборона глубоко «эшелонирована» (не буду вдаваться в подробности), но большинство вакцин, применяемых в медицинской практике, задействуют лишь один из этих рубежей – выработку антител в ответ на попадание в организм вирусных антигенов.
Подавляющее большинство противовирусных вакцин предназначены для предотвращения заражения вирусом. Иными словами человек, должен быть провакцинирован (синоним: проиммунизирован) ДО того как вирус «нападёт» (в специальной литературе это называется pre-exposure vaccination). В идеале, к моменту «нападения» у вакцинированного человека должен уже быть сформирован стойкий иммунитет. В практическом плане это означает, что защитные антитела должны присутствовать в достаточно высокой концентрации (иммунологи говорят «в высоких титрах») к моменту вирусной «атаки». Важно понимать, что не любые противовирусные антитела являются защитными. Знание того, какие именно антитела защитные – важнейший момент в разработке вакцины. Один пример – в случае вируса гепатита В (HBV) защитными являются антитела против поверхностного антигена (HBsAg), которые называются анти-HBs, а антитела против «внутреннего» антигена HBV, которые называются анти-HBc, защитными не являются. Нетрудно догадаться, что вакцина против вируса гепатита В (кстати, очень хорошая вакцина, такую бы от коронавируса!) состоит из HBsAg антигена.
Очень редко противовирусные вакцины используются после заражения (post-exposure vaccination). Так обычно применяется вакцина против вируса бешенства. Такой тип вакцинации возможен только тогда, когда инкубационный период длителен (недели, а то и месяцы) и у иммуной системы есть достаточно времени, чтобы после введения вакцины выстроить «оборонительные рубежи». Очевидно, что в случае коронавируса, этот подход не применим. Необходима вакцина, которая вводится ЗДОРОВЫМ ЛЮДЯМ заблаговременно, до того, как их начнет атаковать вирус.
«Полочка» первая – из какого компонента вируса должна состоять вакцина (какой белок коронавируса является аналогом HBsAg, в контексте разработки вакцины)? В ответе на этот вопрос практически есть консенсус – это поверхностный белок S (гликопротеин S), продукт вирусного гена S. Есть большое количество современных технологий, с помощью которых можно сделать различные препараты этого белка или его «кусочков». Еще больше лабораторий, институтов, фирм, которые владеют такими технологиями. «Перенастроить» эти технологии на коронавирус относительно несложно и не требует много времени. В результате, сейчас уже есть десятки различных препаратов, на основе коронавирусного белка S, которые можно назвать «прототипами вакцины» или «пред-вакцины». Но, иногда, необоснованно, их называют вакцинами. На эту полочку можно положить подавляющее большинство сообщений об успешной разработке прототипа вакцины против коронавируса. Чтобы стать вакциной эти препараты должны успешно пройти доклинические и клинические испытания. В ходе этих испытаний большинство из них отсеется.
«Полочка» вторая – доклинические испытания. Это испытания на лабораторных животных. Относительно простой их этап – испытание на безопасность – отсутствия явной токсичности или каких-либо других серьёзных побочных эффектов. Скорее всего большинство «пред-вакцин» этот этап пройдёт. Следующий этап сложнее – оценка способности запускать синтез противовирусных антител (иммуногенность). Скорее всего большинство вакцин и этот этап пройдет. Действительно, если ввести животному чужеродный белок, почти всегда образуются антитела. Но фокус состоит в том, что нужны не любые антитела, а защитные. А какие именно антитела являются защитными, в случае коронавируса, пока не известно. Но есть возможность, получить «подсказку». Защитные антитела, как правило, способны нейтрализовать вирус в пробирке то есть они могут заблокировать способность вируса размножаться в культуре клеток in vitro. Это относительно легко проверить. Когда такие эксперименты будут проведены, «пред-вакцины», в ответ на которые плохо вырабатываются нейтрализующие антитела, будут забракованы. То, что какая-то «пред-вакцина» даёт хороший выход нейтрализующих антител, это обнадеживает, но гарантий защиты от вируса in vivo не даёт. А для того, чтобы проверить есть ли защитный эффект in vivo нужны не просто лабораторные животные, необходима модель инфекции и заболевания на лабораторных животных. Это самое сложное в доклинических испытаниях. В случае SARS-CoV-2 такой модели пока нет. В идеале необходимо чтобы при заражении животного SARS-CoV-2, во-первых, происходило инфицирование (т. е. вирус размножался в организме экспериментального животного) и, во-вторых, у этого животного должно развиваться заболевание, сходное с COVID-19 человека. Исходя из опыта с SARS-CoV-1, можно предположить, что заразить SARS-CoV-2 мышей, хомяков, хорьков и обезьян скорее всего возможно. А вот получится ли модель заболевания, большой вопрос, особенно, на наиболее доступных мелких лабораторных животных. Но модель инфекции, без заболевания, это модель «неполноценная», хотя и не бесполезная. Разработка лабораторных моделей – важнейший этап. Пока работы в этом направлении только начались. Предварительные обнадёживающие результаты есть у китайских исследователей. Подробнее можно посмотреть здесь:
prof-afv.livejournal.com/2729.html
Коронавирус. Прогресс в разработке вакцин. 17-03-2020: prof_afv — LiveJournal
March 22 2020, 23:58
Но пока нет ни одной «пред-вакцины» против SARS-CoV-2, включая те, которые уже начали испытывать на людях, которые были бы достаточно полно испытаны на лабораторных моделях.
Разработка вакцин против вирусов. Концептуальный каркас 2.
В «штатных» условиях клинические испытания начинаются после успешного завершения доклинических испытаний. Но в чрезвычайной ситуации возможно «срезание угла». Именно это сейчас происходит с испытаниями американской вакцины-кандидата mRNA-1273 (информация о доклинических испытаниях отсутствует, но фаза 1 клинических испытаний уже начата). Возможна такая же ситуация и с китайской вакциной Ad5-CoV, но там, по крайней мере, заявлено, что доклинические испытания были успешными (но никаких данных, подтверждающих это, не опубликовано).
Напомню, что в клинических испытаниях есть три фазы:
1 – проверка безопасности (отсутствие серьезных побочных эффектов)
2 – проверка иммуногенности (способности вызывать образование противовирусных антител)
3 – проверка эффективности (способности защищать от заражения)
Клинические испытания, фактически, это эксперименты на людях. Нужно ли говорить, насколько отрицательные эмоции вызывают слова «эксперименты на людях». Сразу же вспоминаются д-р Менгеле и ему подобные. Известны и менее живодёрские, но тоже отвратительные эксперименты на людях типа исследования сифилиса Таскиги (прогуглите или прояндексните «Taskegee” или «Таскиги»). Есть и другие примеры, причём, не из такого уж далёкого прошлого. Но это отдельная тема. Сейчас никого не нужно убеждать в том, что такие «клинические исследования/испытания» абсолютно недопустимы. Но никуда не уйти и от того, что исследование на человеке нового лекарства, вакцины, метода лечение всегда сопровождается возможностью отрицательных эффектов, вплоть до летальных. А без клинических испытаний нового прогресс медицины невозможен. Поэтому вопрос не в том, можно ли «экспериментировать на людях», а в том, как это делать так, что бы риски для испытуемых были минимальны и чтобы было сделано всё возможное для поддержания их психологического комфорта и компенсации в случае наступления каких-либо отрицательных последствий. Поэтому существует много регламентирующих правил, международных и национальных, в которых сформулировано то, как должны проводится клинические испытания. Если коротко, то главное условие – максимально полное информирование потенциального испытуемого о цели испытания и возможных рисках. Исключительно важно, чтобы это было сделано в понятной неспециалисту форме. Решение о том участвовать ли в испытаниях в качестве испытуемого или нет, человек должен принимать осознанно и абсолютно добровольно. Очень важно, чтобы испытуемый имел право, несмотря на первоначальное согласие, в любой момент отказаться от участия в испытаниях. Наконец, должны быть предусмотрены меры для адекватной экстренной медицинской помощи при наступлении непредвиденных последствий (например, реакции гиперчувствительности) и компенсации в случае отрицательных последствий. Должно быть также сделано всё возможное для максимального психологического комфорта испытуемых. Это между прочим, предполагает неиспользование выражений типа «эксперимент на людях». В этом тексте использую это нехорошее словосочетание, а лишь для того чтобы «обнажить» смысл.
Людей, как известно портит «квартирный вопрос», в современной версии – деньги, в плохом смысле слова. В современных клинических испытаниях участников нередко рекрутируют за плату. Кстати, сейчас в Англии готовится клинического испытание, в котором участников будут заражать живым коронавирусом. Набрать нужно 24 человека. Оплата 3500 фунтов стерлингов. Желающих несколько тысяч. Не волнуйтесь. Речь не идет о заражении SARS-CoV-2. Заражать будут обычным «простудным» штаммом коронавируса. Но такая модель набора испытуемых широко используется. Есть много компаний специализирующихся на этом. Все ли этические нормы соблюдаются при коммерческом рекрутинге. На бумаге, наверное, да. В жизни не знаю. Но это тоже отдельная тема, вне рамок моей профессиональной компетенции.
Возвращаясь к фазам клинических испытаний коронавирусных вакцин-кандидатов. Фазы 1 и 2 таких испытаний фактически дублируют аналогичные стадии доклинических испытаний. Конечно лучше, если вакцины-кандидаты предварительно проверены на безопасность на животных. Но, приемлемый результат такого доклинического испытания, даже на обезьянах, не гарантирует, что всё будет так же у людей. В целом, серьезные побочные эффекты от введения различных препаратов белка S людям маловероятны и значительного повышения риска для испытуемых при переходи к фазе 1 клинических испытаний напрямую (или с минимальными доклиническими испытаниями) я не вижу. Но, конечно, решать это должны национальные органы, регулирующие проведение клинических испытаний. Что касается фазы 2 клинических испытаний, то в «штатном режиме» её нужно проводить на новой группе испытуемых. Однако предварительные данные об иммуногенности можно получить уже на Фазе 1 испытаний. Действительно, этим испытуемым вводится вакцина-кандидат и можно проверить когда и какие антитела против SARS-CoV-2 у них вырабатываются. Иными словами, в чрезвычайных условиях, требующих экстренности, фазу 1 и 2 можно, по крайней мере частично, объединить.
Дополнительных рисков при этом не возникает. Но, опять же, можно ли это делать или нельзя и, если можно, до какой степени, должны решать уполномоченные регулирующие структуры.
Наконец, главная «полочка», которая понадобится не скоро – решающая фаза 3 клинических испытаний. Здесь действовать аналогично доклиническим испытаниям эффективности вакцины нельзя. SARS-CoV-2 – слишком опасный вирус, чтобы заражать им добровольцев. Кстати, добровольцы, я уверен найдутся. Немного отвлекусь на эту тему. В конце 1990х годов на обезьянах была успешно апробирована живая вакцина против обезьяньего аналога ВИЧ. Эта вакцина показала самые лучшие результаты по сравнению с другими вакцинами, испытанными на обезьянах. Технически сделать такой же вариант ослабленного ВИЧ не представляло труда. Но вводить живой ВИЧ людям!? Это было уж слишком. Тем не менее сформировалась группа добровольцев, в основном медиков, которые были готовы стать испытуемыми. Но разрешения на эти испытания дано не было. А впоследствии выяснилось, что опасности, связанные с данной живой вакциной, не просто теоретические, но вполне реальные. Это я к тому, что добровольцы всегда найдутся. Можно восхищаться их смелостью, но не надо разрешать «прыгать с самолета с зонтиком от дождя».
Возвращаясь к фазе 3 клинических испытаний вакцин-кандидатов против SARS-CoV-2/ COVID-19. Если эпидемия утихнет полностью, они будут невозможны. Именно так произошло с SARS-1. Но это сверх-оптимистичный сценарий. Другой вариант – эпидемии SARS-CoV-2/ COVID-19 станут сезонными, подобно гриппу и ОРВИ. Тогда наиболее реалистичная схема проведения фазы 3 следующая: летом большую группу испытуемых вакцинируют, затем во время эпидемии, кто-то заражается, а кто-то нет, после окончания эпидемии сравнивают заболеваемость у вакцинированных и не вакцинированных (контрольная группа должна быть сбалансирована с опытной по полу, возрасту, и общему состоянию здоровья). С научной точки зрения такое испытание будет корректным, если в контрольной группе будет проведена «плацебо-иммунизация». На бумаге подобное испытание выглядит просто, но реализовать его практически крайне сложно. Вообще, легких схем проведения фазы 3 клинических испытаний вакцин нет.
Во время эпидемии фазу 3 можно проводить по схеме, которая использовалась при испытании вакцины против вируса Эбола – среди контактов больных/инфицированных половину иммунизировать, а остальным вводит плацебо. Далее сравнивать уровни инфецированности и заболеваемости в этих группах. Но такого рода испытание тестирует не столько эффективность вакцины против заражение здоровых лиц, сколько способность вакцины, предотвратить развитие болезни или облегчить ее течение. Что тоже очень важно, но это другая история.
Наконец, предположим оптимистический вариант – разработан химиопрепарат, который значительно облегчает течение болезни и будучи применен достаточно рано после появления первых симптомов, исключает тяжелое течение болезни у молодых здоровых людей. Это, действительно, очень оптимистический сценарий. Но если он реализуется, не таким уж фантастическим становится вариант испытания по схеме, предполагающей контролируемое заражение добровольцев живым вирусом.
Резюмирую – до 3 фазы испытаний вакцины ещё далеко. Назвать конкретные сроки таких испытаний и схемы по которым они будут проводиться пока невозможно.
|